Os médicos imunologistas James P. Allison professor na Universidade do Texas, Estados Unidos, e Tasuku Honjo professor na Universidade de Kyoto, Japão, foram anunciados no início de mês de outubro como os vencedores do Nobel de Medicina 2018 pela descoberta da terapia do câncer através da inibição da regulação imunológica negativa.
O câncer mata milhões de pessoas todos os anos e é um dos maiores desafios de saúde da humanidade. Ao estimular a capacidade inerente do nosso sistema imunológico de atacar as células tumorais, os ganhadores do Prêmio Nobel deste ano estabeleceram um princípio inteiramente novo para a terapia do câncer.
A Trajetória pela cura do Câncer
O câncer compreende muitas doenças diferentes, todas caracterizadas pela proliferação descontrolada de células anormais com capacidade de disseminação para órgãos e tecidos saudáveis. Várias abordagens terapêuticas estão disponíveis para o tratamento do câncer, incluindo cirurgia, radiação, entre outras. Vale destacar as terapias já premiadas por prêmios Nobel anteriores: tratamento hormonal para câncer de próstata (Huggins, 1966), quimioterapia (Elion e Hitchins, 1988) e transplante de medula óssea para leucemia (Thomas, 1990). No entanto, novas estratégias terapêuticas para a cura do câncer avançado são desesperadamente necessárias.
No final do século XIX e início do século XX, surgiu o conceito de que a ativação do sistema imunológico poderia ser uma estratégia para atacar as células tumorais. Tentativas foram feitas para infectar pacientes com bactérias para ativar a defesa. Esses esforços só tiveram efeitos modestos, apesar disso uma variante dessa estratégia ainda é usada no tratamento do câncer de bexiga.
Percebeu-se que era necessário mais conhecimento. Cientistas se envolveram em intensa pesquisa e descobriram mecanismos fundamentais que regulam a imunidade e também mostraram como o sistema imunológico pode reconhecer as células cancerígenas. Apesar do progresso científico notável, as tentativas de desenvolver novas estratégias generalizáveis contra o câncer se mostravam difíceis.
Desativando o ‘freio’ do sistema imunológico
A função do nosso sistema imunológico é discriminar o “próprio” do “não-próprio”, de modo que bactérias invasoras, vírus e outros perigos possam ser atacados e eliminados do organismo. Os linfócitos T são as células mais importante do sistema imune. Os linfócitos T têm receptores que se ligam a estruturas reconhecidas como não-próprias e tais interações desencadeiam o nosso processo de defesa. Diversas proteínas mensageiras também estão envolvidas nesse processo. Algumas potencializam a resposta do sistema imunológico e outras servem como freios, prevenindo uma resposta exagerada.
No caso do câncer, o sistema de defesa do corpo nem sempre consegue identificar os tumores e atacá-los. É neste ponto que os trabalhos dos dois pesquisadores provaram ser revolucionários.
Os tumores produzem proteínas chamadas de checkpoints, que bloqueiam a ação do linfócito T. Essas drogas pesquisadas separadamente por James P. Allison e Tasuku Honjo retiram esse bloqueio e recuperam o poder de ataque dos linfócitos que estavam paralisados por essas proteínas estimulando o sistema imunológico a atacar tumores.
Proteína CTLA-4 e PD-1
Em 1990, James P. Allison estudou uma proteína de linfócitos T, chamada CTLA-4, e observou que ela freava a atividade desses linfócitos. Ele então teve a ideia de desenvolver um anticorpo que se ligasse à CTLA-4 e bloqueasse sua função.
Outras equipes de pesquisa exploravam o mecanismo como alvo no tratamento de doenças autoimunes. Allison, no entanto, teve uma ideia totalmente diferente. Ele começou a investigar se o bloqueio do CTLA-4 poderia desacoplar o freio das células T e desencadear o sistema imunológico a atacar as células cancerígenas. Como resultado, ele observou que os camundongos com câncer foram curados quando tratados com os anticorpos anti-CTLA-4.
Em 2010, um importante estudo clínico mostrou efeitos impactantes em pacientes com melanoma avançado. Em alguns pacientes os sinais de um câncer remanescente desapareceram, resultado nunca visto antes nesse grupo.
Em 1992, Tasuku Honjo descobriu outra proteína, chamada PD-1, também expressa na superfície dos linfócitos T. Ele então explorou suas funções ao longo do tempo. Os resultados mostraram que, similarmente à CTLA-4, a PD-1 funciona como um freio de linfócitos T, mas por um mecanismo diferente.
Em experimentos com animais, o bloqueio da PD-1 também mostrou-se ser uma estratégia promissora para o tratamento do câncer. Em 2012, um estudo clínico demonstrou a eficácia do tratamento de pacientes com diversos tipos de câncer incluindo de pulmão, renal, linfoma e melanoma. Os resultados foram excelentes, levando a remissão prolongada e possível cura em vários pacientes com câncer metastático.
No entanto, semelhante a outras terapias contra o câncer, são observados efeitos colaterais adversos, que podem ser graves e até fatais. Eles são causados por uma resposta imune hiperativa que leva a reações autoimunes, mas geralmente são gerenciáveis. A pesquisa contínua está focada na elucidação de mecanismos de ação, com o objetivo de melhorar as terapias e reduzir seus efeitos colaterais.
Terapia de checkpoint imunológico no futuro
Por mais de 100 anos, cientistas tentaram envolver o sistema imunológico na luta contra o câncer. Até a descoberta pelos dois ganhadores desse Nobel, o progresso no desenvolvimento clínico era modesto. A terapia com ponto de controle revolucionou o tratamento do câncer e mudou fundamentalmente a maneira como vemos como o câncer pode ser gerenciado.
Novos estudos clínicos indicam que a terapia combinada, visando CTLA-4 e PD-1, pode ser ainda mais eficaz. Assim, Allison e Honjo inspiram esforços para combinar diferentes estratégias para liberar os freios do sistema imunológico, com o objetivo de eliminar as células tumorais de forma ainda mais eficiente. Um grande número de testes terapêuticos com checkpoint está atualmente em andamento contra a maioria dos tipos de câncer, e novas proteínas de checkpoint estão sendo testadas como alvos.
Biomédico brasileiro faz parte do grupo de pesquisa do ganhador do Nobel
O biomédico Jorge Scutti natural de São Paulo possui graduação em Biomedicina, Mestrado e Doutorado em Microbiologia e Imunologia. Fez pós-doutorado no Hospital Israelita Albert Einstein com ênfase na avaliação do microambiente aterosclerótico e participação das proteínas BMP (Bone Morphogenetic Proteins) e no MD Anderson Cancer Center – Houston (Texas) no departamento de pediatria com ênfase no desenvolvimento de estratégias terapêuticas baseadas em Imunoterapia para Glioma Pontino Difusamente Intrínseco (DIPG) utilizando células NK como efetoras e inibidores de histonas acetilases (HDACi).
Atualmente é Research Scientist do MD Anderson Cancer Center no departamento de imunologia o qual é responsável pela avaliação do perfil imunológico de pacientes submetidos a clinical trials com inibidores de checkpoints. E foi nessa instituição que Scutti conheceu James Allison, no início de sua carreira como pesquisador da plataforma de imunoterapia do hospital.
“Eu me encontrava com James Allison periodicamente em nossa reunião semanal. É um sujeito inteligentíssimo, cavalheiro e extremamente humilde, apesar do vasto conhecimento. Ele adorava que os pesquisadores trouxessem desafios, sentia-se bem ao ser estimulado intelectualmente. Foram três anos de muito aprendizado, de noites sem dormir, de viagens a congressos, de discussões longuíssimas… Mas tudo valeu pena.”
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