Doenças linfoproliferativas crônicas: o que são e como detectá-las?

As doenças linfoproliferativas crônicas são consideradas como um grupo heterogêneo de doenças caracterizadas por expansão monoclonal e acúmulo de linfócitos aparentemente maduros, que apresentam uma vantagem proliferativa e/ou de sobrevivência em relação aos linfócitos normais em diferentes órgãos, como medula óssea, sangue periférico e gânglios linfáticos. Isso se traduz no acúmulo progressivo de células clonais e seus produtos, causando linfocitose no sangue periférico, células linfoides infiltradas na medula óssea, aumento de um ou vários outros tecidos (por exemplo, linfadenopatia, esplenomegalia ou outras organomegalias), surgimento de um componente monoclonal sérico.

De acordo com a Organização Mundial da Saúde, que reflete o consenso internacional e se baseia em fatores patológicos, genéticos e clínicos, as neoplasias linfoproliferativas são classificadas de acordo com o estágio de maturação e a linhagem onde ocorre a transformação neoplásica:

Neoplasias linfoides maduras:

1 – Linfoma não-Hodgkin

1. Linfoma de células B
2. Linfoma de células T e NK

2 – Linfoma de Hodgkin

3 – Leucemia linfocítica crônica

A determinação do subtipo e do estágio da doença é muito importante, pois são fatores que afetam o prognóstico (chance de recuperação) e as opções de tratamento.

1 – Linfoma não-Hodgkin (LH)

O Linfoma não-Hodgkin (LNH) é um câncer que afeta o sistema linfático do corpo e representa 3% de todos os cânceres. Dependendo do tipo de linfócito afetado, existem 2 tipos principais de LNH:

1. Linfoma de células B: ocorre em 90% dos casos de linfoma não-Hodgkin nos países ocidentais.
2. Linfoma das células T e NK: compõem entre 10 a 15% dos linfomas não-hodgkin e são mais frequentes em países asiáticos.

Além disso, o LNH também pode ser agrupado conforme a rapidez que crescem e se espalham,  “indolentes” que crescem e se espalham lentamente, ou “agressivo” que cresce rapidamente e normalmente precisa ser tratados imediatamente para não espalhar para outras partes do sistema linfático, como fígado, cérebro ou medula.

2 – Linfoma Hodgkin (LH)

O Linfoma Hodgkin geralmente começa nos linfócitos B dos linfonodos. Os diferentes tipos de LH podem crescer e se espalhar de forma diferente e pode ser tratado de diferentes maneiras.

• Linfoma Hodgkin clássico (LHC) compõem 9/10 casos do LH em países em desenvolvimento e tem 4 subtipos.
• O linfoma de Hodgkin predominante em linfócitos nodulares (LHPLN) é responsável por cerca de 5% dos casos.

3 – Leucemia linfocítica crônica (LLC)

A leucemia linfocítica crônica (LLC) é a leucemia mais frequente em adultos, é uma doença considerada crônica porque essa alteração provoca o crescimento desordenado de linfócitos B maduros (um tipo de glóbulo branco) que, geralmente, não impede a produção das células normais. Ou seja, ao mesmo tempo em que há uma produção de células com problemas, causando acúmulo na medula óssea, por outro lado o processo de fabricação e maturação das células saudáveis continua acontecendo começa nos linfócitos da medula óssea. A forma mais comum do LLC começa nos linfócitos B, mas existem outros tipos que são raros.  Com o passar do tempo as células se espalham para outras partes do corpo, incluindo linfonodos, fígado e baço; o que dá origem a duas formas diferentes de LLC, uma com resposta tardia e outra com resposta rápida.

Avaliação da doença

A avaliação das neoplasias linfoides é baseada em uma combinação de informações obtidas por citomorfologia e/ou histopatologia, citoquímica, imunofenotipagem, citogenética e biologia molecular.

Imunofenotipagem por Citometria de Fluxo.

Atualmente, a identificação de linfócitos aberrantes não depende apenas de sua distribuição numérica entre todos os linfócitos (ou suas subpopulações) presentes na amostra, mas também procura principalmente perfis imunofenotípicos “anormais” mais específicos.

Estes fenótipos aberrantes podem claramente serem distinguidos dos padrões normais e reativos no espaço multidimensional gerado por combinações únicas de anticorpos conjugados no fluorocromo. Para identificação das principais populações de linfócitos B, T e NK e sua dissecação em subconjuntos linfoides, marcadores específicos foram aprovados: CD45, CD19, CD20 (identificação positiva de células B maduras), anti-SmIgKappa, anti-SmIgLambda (subconjuntos de cadeia leve Smlg de células B) e SmCD3, CD4, CD8, CD56 (identificação de células T e NK).

Outros marcadores podem melhorar a caracterização das populações de células linfoides:

• Aumentar o número de população e subconjuntos de linfócitos que podem ser identificados (por exemplo, discriminação positiva de células plasmáticas com CD38 ou discriminação de TCRgdp para outra CD8_/Io células T com anticorpo anti-TCRgd).
• Fornecer uma orientação mais sensível e/ou robusta nas análises subsequentes, quando a população de linfócitos com fenótipos aberrantes ou clonais foram detectados (por exemplo, CD5 e CD38 no CLPD de células B ou/e T).

Next Generation Flow

Nos últimos anos, o consórcio científico Euroflow desenvolveu uma solução chamada Next Generation Flow a fim de criar e padronizar testes de citometria de fluxo em todo o mundo.

No Brasil, a Mobius Life Science tem em seu portfólio um kit para avaliação inicial (screnning) de medula óssea, sangue periférico ou linfonodos com suspeita de infiltração linfoide madura e orientação para os painéis, todos seguindo as recomendações de Classificação EuroFlow ™.

Após o diagnóstico da CLPD, são feitos testes para descobrir se as células cancerígenas se espalharam dentro do sistema linfático ou para outras partes do corpo, o que é chamado de estadiamento. As informações coletadas no processo de estadiamento determinam o estágio da doença e o plano de tratamento.

Tratamento

O estágio da leucemia/linfoma e outros fatores prognósticos são importantes na escolha de um plano de tratamento.  Fatores a serem considerados incluem se o paciente está ou não apresentando sintomas, a idade e a saúde geral, e os prováveis ​​benefícios e efeitos colaterais do tratamento.

As principais terapias usadas para tratar os diferentes tipos de distúrbios linfoproliferativos crônicos são:

Terapia direcionada

As terapias direcionadas são medicamentos que visam especificamente as alterações nas células que as tornam cancerígenas. Esses medicamentos têm como alvo uma ou mais proteínas específicas nas células e podem ser usados ​​sozinhos ou para transportar drogas, toxinas ou material radioativo diretamente para as células cancerígenas.

Exemplos de terapias com anticorpos monoclonais são o receptor anti CD20, usado para tratar muitos tipos de linfoma não-Hodgkin e anti CD30 para o linfoma Hodgkin.

Medicamentos específicos para bloquear quinases como a tirosina-quinase de Bruton e PI3K são usados ​​em pacientes com LLC. Além disso, os medicamentos direcionados ao BCL-2, uma proteína das células LLC, os ajudam a sobreviver por mais tempo do que deveriam e podem ser usados ​​sozinhos ou em conjunto com um anticorpo monoclonal.

Quimioterapia

A quimioterapia usa medicamentos que são administrados para matar ou controlar as células cancerígenas. Esses medicamentos entram na corrente sanguínea e atingem todas as partes do corpo.

A combinação de quimioterapia mais frequentemente usada no linfoma difuso de células B grandes associa um anticorpo monoclonal à ciclofosfamida, adriamicina, vincristina e prednisona.

Alguns dos quimioterápicos comumente usados ​​para tratar a LLC incluem: análogos da purina que são administrados juntamente com ciclofosfamida e anticorpos monoclonais, agentes alquilantes que geralmente são administrados junto com um anticorpo monoclonal e corticosteróides como prednisona, metilprednisolona e dexametasona.

Imunoterapia

É um tratamento que utiliza o sistema imunológico do paciente para combater o câncer. As substâncias fabricadas pelo corpo ou em laboratório são usadas para aumentar, direcionar ou restaurar as defesas naturais do corpo contra o câncer. Alguns tipos de imunoterapia são:

• Imunomoduladores: A lenalidomida é usada no tratamento de linfoma não Hodgkin adulto.
• Terapia com células T CAR: as células T do paciente são alteradas para atacar certas proteínas na superfície das células cancerígenas. As células alteradas são chamadas células T do receptor de antígeno quimérico (CAR). A terapia com células T CAR é usada para tratar o linfoma de grandes células B que não respondeu ao tratamento.
• Terapia com inibidores do ponto de verificação imune: PD-1 é uma proteína na superfície das células T que ajuda a manter as respostas imunes do corpo sob controle. Os inibidores de PD-1 se ligam ao PDL-1 e permitem que as células T matem as células cancerígenas e são usadas para tratar o linfoma de Hodgkin que se repetiu.

 Radioterapia para Leucemia Linfocítica Crônica

A radioterapia é um tratamento com raios ou partículas de alta energia que destroem células cancerígenas. A maneira como a radioterapia é administrada depende do tipo e estágio do câncer que está sendo tratado. Raramente faz parte do tratamento principal, pode ser usado em determinadas situações, como baço aumentado ou linfonodos inchados em uma parte do corpo em pacientes com LLC, ou como radioterapia externa para tratar o linfoma não-Hodgkin adulto. A terapia de radiação também pode ser usada como terapia paliativa para aliviar os sintomas e melhorar a qualidade de vida.

Transplante de células-tronco

Se o tratamento inicial não estiver mais funcionando ou a doença voltar, outro tipo de tratamento como transplante de células-tronco pode ser uma opção para alguns pacientes. O método consiste em administrar altas doses de quimioterapia e/ou irradiação total do corpo e, em seguida, substituir as células formadoras de sangue destruídas pelo tratamento do câncer. As células-tronco (células sanguíneas imaturas) são removidas do sangue ou da medula óssea do paciente (transplante autólogo) ou de um doador (transplante alogênico).